.

Niciodata sa nu dai sfat nimanui, pina cind nu l-ai trait tu ! Cel ce da sfat, dar el nu l-a trait, este ca izvorul de apa pictat pe perete “ . Parintele Cleopa .

MUTATIILE GENICE SI CONSECINTELE LOR


Mutaţiile - modificări accidentale, permanente şi ereditare ale materialului genetic

 

Mutaţii genice nucleare

Cauze:

·        Erori ale replicării (10-10 per p.b. per diviziune);

·        Erori de reparaţie a leziunilor ADN ca rezultat a acţiunii RI, RUV, SC, modificărilor BA)

Mecanisme:

·        Substituţii nucleotidice = mutaţii punctiforme;

·        Deleţii sau inserţii nucleotidice;

·        expansiuni trinucleotidice - mutaţii dinamice;

Consecinţe:

·        Polimorfisme ADN;

·        Proteină anormală cu proprietăţi noi, câştig sau pierdere de funcţie;

·        Proteină normală în cantităţi anormale cu câştig sau pierdere de funcţie;

!!! Consecinţele depind de:

            lungimea fragmentului genic afectat,

            situsul genic reglator sau codificator şi

            domeniul proteic modificat.

Mutaţiile punctiforme
(50% din toate mutaţiile genice, se întâlnesc în majoritatea bolilor genice)

Substutuţiile pot fi:

·        Tranzitii

  • Transversii
      • Misssens
      • Samesens
      • Nonsens
      • Sens

 

Consecinţele substituţiilor

Exonice – modificări calitative ale proteinelor:

-        apariţia unui aminoacid diferit în polipeptid;

-        scurtarea polipeptidului;

-        alungirea polipeptidului.

Intronice:

-        polimorfisme ADN;

-        defecte de splicing – proteină anormală;

Reglatoare – modificări în cantitatea de polipeptid sintetizat:

-        Non-expresie;

-        Deficienţă de proteină

-        Exces de proteină

-        Activarea neautorizată a genei.

 

 

 

Deleţiile şi inserţiile genice

Tipuri:

·        deleţia sau inserţia 1 sau mai multor nucleotide – decalarea fazei de lectură (25% din mutaţii, majoritatea bolilor genetice);

·        deleţia sau inserţia unor fragmente genice mai mari (6%)

Mecanisme de producere:

·        Crossing-over inegal;

·        Schimbul inegal între cromatidele surori.

Consecinţe Þ proteină anormală sau absentă.

 

 

Mutaţiile dinamice

-        expansiunea repetărilor unor secvenţe trinucleotidice intragenice;

-        instabilitate în timpul diviziunilor celulare (în special în ovogeneză);

-        Pot afecta funcţia genei şi determina fenotipuri patologice;

-        Penetranţa mutaţiilor dinamice este determinată de numărul repetiţiilor:

-        Stări benigne – polimorfizme alelice;

-        Premutaţii;

-        Mutaţii complete.

 

 

Efectul fenotipic al mutaţiilor patogene

Mutaţiile sunt cauze frecvente ale bolilor sau predispoziţiei la boală;

Efectul fenotipic al mutaţiilor depinde de:

-        Efectul mutaţiei asupra funcţiei proteinei (pierdere sau câştig)

-        Tipul şi funcţia proteinei (enzimă, receptor, canal, proteină structurală...)

-        Gradul de manifestare a fenotipului la heterozigoţi;

-        Fondul genetic al persoanei (interacţiuni nealelice);

-        % de celule afectate;

-        Originea parentală a genei în cazul bolilor de amprentare.

 

Boli cu pierdere de funcţie a genei:

-        FH – hipercolesterolemia familială – 1:500 – lipsa receptorului la LDL;

-        PKU – FENILCETONURIA –1:10000 - lipsa enzimei fenilalanilhidroxilazei;

-        BOLILE LIZOSOMALE

o   B. Gaucher – lipsa enzimei b-glucozidaza

o   B. Tay-Sach – lipsa enzimei hexozaminidaza A

o   B.Wolman – lipsa enzimei lipaza acidă

o   B.Pompe – lipsa enzimei maltaza acidă

o   B. Hunter – lipsa enzimei ioduronidaza 2 sulfataza

-        ....

-        !!! Transmitere RECESIVĂ

 

 

 

 

 

Boli cu câştig de funcţie – efect de dozaj:

-        Boala Charcot-Marie-Tooth – degenerescenţă nervoasă periferică – acumularea unor proteine neprocesate în RE;

-        Acondrodisplazia – activitate permanentă a receptorului de creştere a fibroblaştilor , în absenţa ligandului;

-        Inversia sexuală la indivizii 46,XY prin duplicaţia genei DAX şi exces de doze ♀

-        ....

-        !!! Transmitere DOMINATĂ

 

 

Boli prin achiziţia unor proprietăţi noi a proteinelor mutante

Alela Pittsburg a alfa1-antitripsina (care în mod normal inhibă elastaza) inhibă trombina – tulburare de coagulare letală;

 

Boala Alzheimer – producerea unei proteine toxice prin mutaţia genei pentru β-ameloid

 

 

Boli prin expresia heterocronică sau ectopică:

 

-        Diferite forme de cancer;

 

-        Persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale

 

 

Unele mutaţii determină rezistenţă la anumite infecţii

Gena HBB – glu6val →HbS

– rezistenţă la plasmodium falciparum

Gena DARC – mutaţii punctiforme în promotor → absenţa receptorului la chimokine Duffy

– rezistenţă la plasmodium vivax

Gena HEXA – diverse mutaţii amorfe → Na

– Rezistenţă la micobacteriile tuberculozei

.....                  

 



Care este cauza PKU?

Mutaţiile genei PAH

mai mult de 200 de mutaţii diferite ce determină:

Þ absenţa enzimei PAH

Þ producerea unei enzime PAH inactive

Þ producerea unei enzime PAH cu activitate scăzută Fen → Tyr

 

Care este cauza S. Laron ?

Mutaţiile genei RGH

Sunt cunoscute peste 50 mutaţii:

ü  deleţii exonice, la nivelul exonilor 2-7;

ü  mutaţii punctiforme:

        missens,

        non-sens,

ü  mutaţii de spincing.

Care este cauza beta-talasemiei?

Mutaţiile genei HBB

mai mult de 200 mutaţii pot cauza beta-talasemia, majoritatea:

-        substituţia unui singur nucleotid (in rare cazuri cîteva)

-        inserţia/deleţia unui numar mic de nucleotide

 

Care este cauza mucoviscidozei?

Mutaţii ale genei CFTR

S-au descris 4 clase de mutaţii:

-        Mutaţiile de clasa I conduc la defecte în producţia proteinei; astfel de mutaţii sunt cele care determină apariţia unor codoni stop sau a unor variante instabile de ARNm;

-        Mutaţiile de clasa II au ca rezultat producerea unor defecte ale procesării proteinei (defecte de plicaturare);

-        Mutaţiile de clasa III apar la nivelul domeniilor NBD sau R şi produc dereglări ale activităţii proteinei;

-        Mutaţiile de clasa IV sunt localizate la nivelul domeniilor MSD şi alterarea capacitatea de transport al clorului